它使胰岛素不能有效地促进葡萄糖进入肌肉、脂肪组织等,从而引起高血糖。近20年来,学术界对代谢综合征发生机制的认识,强调肥胖是胰岛素抵抗主要的驱动力,脂肪组织是胰岛素抵抗的决定因素。这是因为脂肪组织释放游离脂肪酸(FFA),FFA在引发胰岛素抵抗中起重要作用。另外,脂肪组织是内分泌器官,分泌许多脂肪因子或脂肪细胞因子,如肿瘤坏死因子等。这些因子在胰岛素抵抗,糖、脂代谢紊乱,动脉粥样硬化发生中起重要作用。脂肪细胞还分泌肾素血管紧张素系统(RAS)的所有组分如血管紧张素Ⅰ和Ⅱ等,这也可能是肥胖与高血压发生相关的机制。已有的流行病学研究证实,目前,肥胖已成为全球的流行病,而肥胖伴高血压将是21世纪我们面临的最大的挑战。

　　美卡素:一箭双雕

　　目前上市的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)较多,如氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦等。其中替米沙坦(美卡素)在结构上有改进,使其亲脂性更强,容易进入组织。因此替米沙坦在体内分布的容量在所有ARB内是最高的。替米沙坦除了是ARB外,还是过氧化体增殖剂活化受体γ(PPARγ)激动剂。PPARγ属于核受体超家族,调控许多基因(包括糖代谢和脂代谢的基因)的表达。PPARγ是核受体,一定要进入到细胞核内才能发挥作用。PPARγ主要在脂肪细胞表达,在血管壁细胞中也有。PPARγ激动剂被认为是胰岛素增敏剂,促进胰岛素介导的骨骼肌摄取葡萄糖;使皮下脂肪细胞FFA转化为甘油三酯,可降低血浆FFA,降低血压、改善脂质代谢,使甘油三酯水平下降、高密度脂蛋白胆固醇水平上升、大而轻的低密度脂蛋白增加;减轻炎症,抑制脂肪细胞分泌TNFα,增强脂联素分泌;在血管壁细胞有抗炎作用,能减轻动脉硬化病变。

　　替米沙坦是唯一在常规治疗剂量下即具有PPARγ作用的药物,而其他ARB虽然也有PPARγ激动剂的作用,但均需要在超过治疗剂量许多倍的情况下才能显示出这一作用(如图)。

　　另外,替米沙坦与传统的PPARγ激动剂不同,它仅具有部分PPARγ激动剂的作用,是选择性的PPARγ调节剂。与传统的PPARγ激动剂(如吡格列酮等)相比,二者均可以改善葡萄糖、脂肪代谢,但传统PPARγ可增加体重,并有液体潴留;而替米沙坦则不增加体重,是由于其对受体激动和基因表达的不同效果,另外可阻断反射性激活RAS引起的钠水潴留。

　　美卡素,独特的ARB

　　替米沙坦(美卡素)是ARB但同时是选择性PPARγ激动剂,对代谢的益处超越了对RAS的阻滞。在JNC7、ESC/ESH和中国高血压指南中,均将ARB确定为一线降压药。鉴于替米沙坦的药理学特点,ARB中替米沙坦的降压优势是:①具有ARB和PPARγ激动剂的双重机制。②24小时强效、持久、平稳降压,即使在用药末期血压也能得到控制。③有效控制血压晨峰。一些流行病学资料显示,心梗、心源性猝死、卒中发生率均以清晨最高。因此控制晨峰血压非常重要。④替米沙坦因为半衰期长,所以谷峰比值相对较高。有研究显示,用替米沙坦治疗12周后,与安慰剂相比,前者收缩压谷峰比值为92%,舒张压谷峰比值为100%。⑤替米沙坦的平滑指数(SI)高。SI可反映24小时血压变化的情况及药物降压的平稳性。2003年J Clin Hyperten报道,研究者荟萃分析了近1500例患者的血压情况,在四种ARB中替米沙坦的SI最高。

　　总之,替米沙坦降压的达峰时间为用药后0.5~1.0小时,因而起效快,降压迅速;谷峰比值高,接近100%,所以每日1次即可有效降压;半衰期接近24小时,可以平稳控制用药末6小时血压,可以显著降低清晨心脑血管事件发生的危险。此外,替米沙坦是唯一不经肾脏排泄的ARB,肾脏安全性高。患者对替米沙坦的耐受性好,不良反应发生率与安慰剂类似,使用安全可靠。

　　替米沙坦降压作用外的其他作用,如对左室肥厚的作用,服用40~80 mg替米沙坦后在3个月时可使左室重量指数(LVMI)进行性下降。用药12个月时,LVMI下降与基线相比有显著差异。在肾脏保护方面,用药3个月,可显著降低高血压患者微量白蛋白尿52%,用药12个月可降低69%。改善胆固醇和脂质水平,与依普罗沙坦相比,替米沙坦用药12个月可使总胆固醇、LDL-C、甘油三酯均显著下降。对高血压合并代谢综合征患者,在用替米沙坦治疗12周时,血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数变化均有下降。

　　美卡素,肥胖高血压患者的合理选择

　　肥胖在代谢综合征的发生机制中起驱动作用。脂肪细胞通过释放FFA及细胞因子引起代谢综合征(包括高血压、高血糖、血脂紊乱)。因此在治疗肥胖者的高血压时,不能只考虑阻断RAS,还要考虑降低FFA对代谢的影响。

　　替米沙坦(美卡素)是具有ARB和选择性PPARγ调节剂双重作用的降血压药。替米沙坦具备降压的双重机制和药理学特点,因而具有强效、长效、平稳降压的优势,半衰期达24小时,谷峰比为100%,特别有利于控制晨峰血压。因此替米沙坦是治疗肥胖高血压患者更为理想的药物。

（实习编辑：周云霞）