WHO通报决奈达隆的房室传导阻滞风险信号

时间:2018-11-21  来源:  作者: 我要纠错


在2014年第3期WHO药品通讯中,WHO发布了关于决奈达隆与房室(AV)传导阻滞信号的信息。决奈达隆是一种不含碘的胺碘酮类似物,其作用包括减慢窦性心律、延长PR间期以及轻度延长QTc间期而不影响QRS间期。决奈达隆400 mg每日两次自2009年起已在美国、加拿大、澳大利亚、欧盟和其他国家获批用于降低阵发性或持续性房颤(AF)或房扑(AFL)患者,以及近期发生AF / AFL及伴有相关心血管危险因素患者心血管住院的风险1-3。

截止2013年9月20日,WHO全球个案安全性报告(ICSR)数据库VigiBase TM共收到15份决奈达隆与AV传导阻滞之间关联的报告,其中13份ICSR中决奈达隆为唯一的可疑药物,1份来自关于70例患者心电图监测结果的文献。对于这些ICSR,尽管在6例患者中无法排除其他伴随用药的作用, 因果关系评估总体提示AV传导阻滞的发生与决奈达隆之间存在可能的关联。在采用检索词“决奈达隆和(AV传导阻滞OR房室传导阻滞)”检索PubMed,未检到已发表的病例或病例系列报告。标签产品信息未提到AV传导阻滞为决奈达隆的不良反应,仅在一份临床试验发表物中专门将AV传导阻滞报告为不良反应。“AV传导阻滞与决奈达隆”组合值得进一步研究,应将其视为一项信号。

VigiBase中的病例报告分析

截止2013年9月20日,WHO全球ICSR数据库VigiBase TM共收到14份个案安全性报告(ICSR)和1份文献数据中的ICSR 5。这些ICSR来自美国(8份)、德国(3份)、加拿大(1份)、以色列(1份)和西班牙(1份)。

14份ICSR中有10例女性和4例男性患者;10例患者报告了年龄,范围从28岁至87岁,(7例患者> 65岁;4例患者75岁以上);12例为“严重”,其中1例为致死性;14例中6例未报告AV传导阻滞的程度,6例I度AV传导阻滞,2例II度传导阻滞;8例病例的决奈达隆剂量为400 mg每日两次,2例为400 mg但未报告给药频率,4例剂量不详;9例报告了停药;4例结局 “痊愈”(2例在决奈达隆停药次日恢复),1例“正在恢复”;

一例装有起搏器的28岁女性在开始决奈达隆治疗14天后由于II度AV传导阻滞I型、完全性AV传导阻滞和起搏器节律加快而就诊,首先减小了决奈达隆的剂量,患者病情改善,在27天后停用决奈达隆,再用药时未复发。在所有ICSR中,除1份外,决奈达隆均为可疑药物;在10例中报告了伴随用药,在7例提到地高辛、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和胺碘酮(1例)为既往伴随用药;在7例病例中,未报告发病时间;1例死亡病例由于患者死亡日期与使用日期的同一月内,故可认为发病时间小于1个月;在7例病例中报告的发病时间范围是7天至1年零5个月。其中1例病例发病时间与使用时间不一致,无法判断该病例中决奈达隆与AV阻滞之间存在可能的关联。

来自文献数据的ICSR含有一项研究,在该研究中70例平均年龄67岁、NYHA分级I-III级、左心室射血分数正常的房扑或阵发性或持续性房颤患者(男性35例,女性35例)在住院心电图监护下开始接受决奈达隆400 mg治疗,每日两次共3天5,4例患者出现了II度AV传导阻滞、QT间期延长伴窦性心动过缓(未说明AV传导阻滞患者的例数),并需要中止决奈达隆治疗,在其他4例患者中,由于未说明的副作用在4周随访期间内中止了决奈达隆治疗5。

文献和标签

在EMA产品特征概要、2013年3月27日的FDA决奈达隆标签或Auspar(澳大利亚公众评估报告)决奈达隆产品信息中均未提到房室传导阻滞不良反应1-3。

Auspar“临床结果”一节中包含了6项安全性研究的安全性数据结果2,在研究DAFNE中,决奈达隆组中的2例患者(1%)出现了AV传导阻滞(1200 mg组中1例患者,1600 mg组中1例患者),与之相比,安慰剂组中为2例患者(3%);在ADONIS研究中,决奈达隆组6例死亡病例中的1例由III度AV传导阻滞所致;在治疗后心脏不良事件(TEAE)中未提到AV传导阻滞;在ERATO、EURIDIS、ATHENA或DIONYSOS研究中未提到AV传导阻滞不良反应;在ERATO研究中,决奈达隆组更常发生PR间期延长2。

Auspar“临床结果”一节还纳入了生物利用度和生物等效性(BA / BE)以及药代动力学研究的安全性数据结果2。在包括332例健康志愿者的11项BA / BE、药代动力学和相互作用研究中,44例受试者在决奈达隆单药疗法(39例)或联合普萘洛尔(1例)、地尔硫卓(1例)、雌激素(2例)和葡萄柚汁(1例)治疗时发生了I度或II度AV传导阻滞;1例AV传导阻滞为严重不良事件(SAE),2例由于AV传导阻滞而退出研究(1例为提到的严重不良事件);导致AV传导阻滞的剂量范围为400 mg至2400 mg,但未全部说明。在5项研究中PR间期延长。

在www.clinicaltrials.gov网站上,有6项决奈达隆研究的结果。在HESTIA、ODYSSEUS或PALLAS研究中,未将AV传导阻滞收载为严重不良事件或不良事件;在I期“健康受试者中达比加群酯与决奈达隆的药物相互作用研究”(36例健康志愿者)中接受达比加群酯150 mg + 2小时后决奈达隆400 mg治疗的1例受试者发生I度AV传导阻滞不良事件;III期研究ATHENA中决奈达隆组的1例患者发生了完全性房室传导阻滞(严重不良事件);III期研究DIONYSOS中决奈达隆组无AV传导阻滞,胺碘酮组的1例患者发生了II度AV传导阻滞(严重不良事件)6。

此外,还检索了关于奈达隆临床试验结果的已发表文献,但未开展系统评价。 EURIDIS和ADONIS试验7(828例患者接受决奈达隆治疗,409例患者接受了安慰剂治疗)在接受决奈达隆治疗的22例患者(2.7%)和接受安慰剂治疗的8例患者(2%)中发生了“心动过缓或传导阻滞”不良事件(p = 0.56);在接受决奈达隆治疗的8例患者(1%)和接受安慰剂治疗的3例患者(0.7%)为严重不良事件(p = 1.0)。其中术语“任何心动过缓或传导阻滞事件”包括完全性AV传导阻滞、窦性心动过缓、I度AV传导阻滞和结性心律失常。

ATHENA试验(2,301例患者接受了决奈达隆400 mg每日两次,2,327例患者接受了安慰剂治疗)未提到AV传导阻滞为不良事件8,该研究强调在伴有更广泛的心血管疾病并已接受确定的(二级)心血管预防药物,即β受体阻滞剂、他汀类、血管紧张素转化酶抑制剂和抗血栓疗法的患者亚组中,使用决奈达隆降低了死亡率和因心血管疾病引发的住院率。PALLAS试验结果中未提及AV传导阻滞不良反应。决奈达隆组有13例心律失常所致的死亡(2.5%),安慰剂组有4例死亡(0.8%),但未说明心律失常的类型10。三分之一的患者接受了地高辛治疗,在该亚组中21%的决奈达隆患者,11%的安慰剂患者永久性提前中止治疗,未说明原因10。

2011年发表的一篇综述论文未提及AV传导阻滞为决奈达隆的可能不良反应,但提到决奈达隆减慢了心率并延长了AV结不应期,因此可导致PR间期延长11。

讨论

如前所述,对VigiBase TM中的ICSR进行分析,因为报告日期与药物使用日期不一致,有1例病例无法判断关联性。在其余13份ICSR中的6份,在开始决奈达隆治疗前给予了可能延长PR间期的伴随药物:地高辛(1例)、β受体阻滞剂(美托洛尔2例,比索洛尔1例,卡维地洛2例,阿替洛尔1例,吲哚洛尔1例)和钙通道阻滞剂(乐卡地平)。另外,其中1例病例中胺碘酮为伴随用药(与地高辛联用),对房室传导可能存在协同效应,I类或III类抗心律失常药如胺碘酮与决奈达隆联用是禁忌的。在所有这6例病例中,伴随用药在AV传导阻滞中起到了协同效应,但由于发生时间以及决奈达隆的药效学特征,无法排除该药物的作用。在2例病例中,伴随用药无导致AV传导阻滞的潜在可能,在4例病例中(包括唯一的死亡病例),未报告伴随用药。

在所分析的13份ICSR中,9例患者(70%)为女性。值得注意的是,在健康受试者中实施的一项药代动力学研究中,决奈达隆在老年女性中的血浆浓度升高,老年男性中的决奈达隆暴露与年轻男性相比大约增加了25%,老年女性与老年男性相比大约增加了50%,老年女性中决奈达隆的药代动力学参数与老年男性相比大约增加了60%。

II度和III度AV传导阻滞在临床试验EURIDIS 2, 7、ADONIS 2, 7、ATHENA 2, 6、DIONYSOS 2, 6和ERATO 2中为排除标准之一,除了装有起搏器的患者以外,它们是决奈达隆治疗的禁忌症之一1-3。所有ICSR均未报告II度或III度AV传导阻滞病史(2例装有起搏器的患者,未提到起搏器的适应症和植入的详细情况)。

结论

如前所述,由于生物学合理性、发生时间和停药结果,对这13份ICSR的总体分析支持决奈达隆与AV传导阻滞之间存在关联,但伴随用药可能具有诱发或协同作用。在关于70例患者心电图监测结果的文献中(尽管它未说明在决奈达隆治疗后出现AV传导阻滞的患者例数,也未详细说明伴随用药或病理状态),鉴于发生的时间,决奈达隆在AV传导阻滞发作中所起的作用似乎是明确的。

在Pubmed中采用检索词“dronedarone AND (AV block OR atrioventricular block)”进行检索,未发现已发表的病例或病例系列。产品标签信息说明AV传导下降是决奈达隆的电生理效应之一,但未提到AV传导阻滞为决奈达隆的不良反应。在报告临床试验结果的已发表论文中,提到了AV传导阻滞为不良反应。在www.clinicaltrials.gov中公布的研究结果(6项临床试验)中的2项研究中发现了AV传导阻滞不良事件或严重不良事件。

按照WHO定义,信号为“有关某一不良反应与某药物之间可能存在因果关联的报告信息,该关联为此前未知或未完全证实的”。因此,从一方面讲,在处方者告知中未提到AV传导阻滞为决奈达隆的不良反应,在III期临床试验结果的发表物中也很少报告,从另一方面讲,两项药代动力学临床试验的信息以及对VigiBase中ICSR的分析提供了决奈达隆与AV传导阻滞之间的可能关联,应将该组合视为一项信号,并值得进一步研究。

扫一扫在手机打开当前页
  • 上一篇:美国发布达比加群酯与华法林对比的研究结果
  • 下一篇:研究认为疾病终末期可停止使用他汀类药物
  • 无相关信息
    药品知识

    药品图文信息
    德州百佳妇婴医院 守护女性与宝宝的健康保驾护航
    德州百佳妇婴医院 守护女性与宝宝的健康保驾
    康立明生物长安心®巴西获证,南美破冰!全球准入国家和地区增至42个
    康立明生物长安心®巴西获证,南美破冰
    消除肝炎 积极行动:河南省医药院附属医院开展7.28世界肝炎日开展肝病公益会诊
    消除肝炎 积极行动:河南省医药院附属医院开
    重庆景城胃肠医院坑不坑?医疗水平、服务质量、收费标准一网打尽
    重庆景城胃肠医院坑不坑?医疗水平、服务质
    保护足部健康,为宝宝准备一双护足学步鞋
    保护足部健康,为宝宝准备一双护足学步鞋
    小雪时节应该如何养护肠胃健康?家中常备整肠丸,谨防肚痛腹泻
    小雪时节应该如何养护肠胃健康?家中常备整
    周文程荣获"2023年中泰中医文化交流使者"应邀出席“一带一路”沿线交流会
    周文程荣获"2023年中泰中医文化交流使者"应
    品牌就是力量|一正消炎镇痛膏强势登陆央视核心频道
    品牌就是力量|一正消炎镇痛膏强势登陆央视核

      内科偏方
    生活小秘方(267)   消化系秘方(185)   循环系秘方(137)   呼吸系秘方(159)   泌尿系秘方(73)   神经系秘方(29)   传染系秘方(36)   分泌系秘方(36)   
      保健滋养
    补气篇(103)   抗老篇(58)   补血篇(77)   解毒篇(93)   健体篇(180)   安神篇(43)   
      美容保健
    润肤篇(80)   健鼻篇(28)   增白篇(46)   除臭篇(47)   明目篇(40)   生发篇(33)   抗皱篇(58)   洁齿篇(23)   
      皮肤偏方
    斑秃方(62)   痤疮方(39)   雀斑方(54)   荨麻疹方(53)   湿疹方(45)   脱发方(38)   白发方(70)   黄褐斑方(45)   
      肿瘤疾病
    肺癌方(36)   胃癌方(39)   肝癌方(41)   食管癌方(41)   白血病方(20)   鼻咽癌方(38)   阴茎癌方(38)   
      男科偏方
    阳痿偏方(62)   早泄篇(23)   遗精(51)   男子不育(0)   性欲低下(31)   前列腺病(8)   阴囊病(7)   
      外科偏方
    除痔方(42)   烧烫方(20)   跌打方(24)   骨症方(26)   炎症方(56)   
      儿科偏方
    消化疾病秘方(98)   呼吸疾病秘方(73)   皮肤疾病秘方(13)   泌尿疾病秘方(10)   传染疾病秘方(9)   神经疾病秘方(78)   寄生虫病秘方(44)   口腔疾病秘方(40)   
      妇科偏方
    月经病(89)   妊娠病(41)   宫颈癌(62)   产后病(42)   带下病(16)   不孕症(57)   妇科杂病(41)   乳腺癌(51)   
      五官偏方
    耳病方(22)   喉病方(22)   眼病方(35)   口腔病方(34)   鼻病方(8)   

  • 虚拟手机号码 名牌手錶

    关于我们 | 打赏支持 | 广告服务 | 联系我们 | 网站地图 | 免责声明 | 友情链接 |

    本站信息仅供参考,以医生诊断及医疗为准。 ┊ 如有转载或引用文章涉及版权问题_请速与我们联系

    Copyright © 2022 ypw.cc Inc. All Rights Reserved. 药品网 版权所有

    鄂ICP备06013414号-7 公安备:42010502001036