对乙酰氨基酚在加拿大使用50余年，广泛用于镇痛解热，遵医嘱使用安全有效。尽管对乙酰氨基酚的安全性早已确定，但这种药物依然是加拿大急性肝功能衰竭的主要诱因。在加拿大和其他国家，仍然不断发生与对乙酰氨基酚相关的严重肝损害事件。多年前就已认识到了对乙酰氨基酚对肝脏的影响，过去十年内，加拿大卫生部针对对乙酰氨基酚的安全性相关信息，采取了多种应对措施。

2009年，应“制定更严厉标签警告内容，以减少对乙酰氨基酚非故意过量事件”的要求，加拿大卫生部进行了一次初步安全审查。审查结束后，于2009年发布了一份指导文件《对乙酰氨基酚标签标准》，以更新对乙酰氨基酚非处方药的标签。

加拿大卫生部努力减少加拿大用药者的健康风险因素，为此实施了一次更为深入的科学审查，以评估补充证据及加拿大用药现状。《加拿大对乙酰氨基酚过量和肝损害报告（2014）》（下文简称为《对乙酰氨基酚报告》）含有关键性调查结果，并提供了进一步减少加拿大用药者肝损害风险的建议。

一、背景信息

长期以来，对乙酰氨基酚处方药与非处方药一直用于镇痛解热，在加拿大的使用历史可追溯至1961年。市售对乙酰氨基酚包括单方和复方产品，例如感冒咳嗽药或麻醉镇痛药。超过475种不同的对乙酰氨基酚产品被许可上市，其中绝大多数为非处方药。目前，加拿大和其他许多国家的对乙酰氨基酚的最大推荐日剂量为4 g，建议镇痛的最长持续用药时间为5天，解热为3天。

虽然通常认为遵医嘱服用时对乙酰氨基酚是一种安全药物，但是，服用过量的对乙酰氨基酚（即超过标签的规定用量），无论是有意或无意，均可造成严重肝损害，包括急性肝衰竭。一般认为成人剂量超过每天10 g（或每天150 mg/ kg）即可造成肝损害。然而，也有极少数报告表明使用低于最大推荐剂量造成成人肝损害，这种情况多见于已有肝脏疾病的患者。有证据表明使用对乙酰氨基酚所引发的肝损害风险在某些情况下可能会增加，例如酗酒、营养不良、某些肝脏疾病或超过推荐的持续使用时间。

加拿大卫生部采取了许多措施来调查并减少对乙酰氨基酚相关的肝损害风险。加拿大卫生部就对乙酰氨基酚的安全使用问题发布了2个公告：1份于2003年2月发布，另1份于2011年1月发布。此外，于2009年完成了对乙酰氨基酚诱导肝损害的初步安全性审查。加拿大卫生部于2009年11月发布了《对乙酰氨基酚标签标准》，内容包括改进后的警告内容，提示药物过量可能导致严重肝损害以及潜在致死性肝损害，同时还包括依据体重和年龄的儿童用药指南。2009年安全性审查也建议加拿大卫生部设立跨局工作组，以进一步研究对乙酰氨基酚诱发的肝损害风险。这些活动与其他国家的工作方向相一致。

二、目的

这份报告的目的是评估加拿大国内的对乙酰氨基酚相关肝损害风险。考察范围包括发表的科学和医学文献、管理部门文件、加拿大卫生部收到的药品不良反应报告、来自加拿大医院和验尸官办公室的数据、用户信息调查。

三、主要发现

（一）加拿大对乙酰氨基酚使用情况

加拿大每年销售逾40亿份对乙酰氨基酚，其中约15%为处方药。复方产品包括感冒咳嗽药（OTC）以及含麻醉剂的镇痛药，占全部售出对乙酰氨基酚产品的一半以上。

（二）对乙酰氨基酚过量、肝损害和住院

1、对乙酰氨基酚过量

该报告发现，加拿大每年有4000多例对乙酰氨基酚过量导致住院的病例。约1/5病例是由于患者用药无意间超过了推荐剂量。还有一项重要发现，即加拿大非故意过量导致的住院人次呈上升趋势。

青少年和年轻成人是最有可能发生对乙酰氨基酚过量（包括故意过量和非故意过量）的年龄组。报告还发现，与男性相比，对乙酰氨基酚过量在女性中更为常见。处方药中复方制剂（对乙酰氨基酚+麻醉剂）过量造成的肝损害病例数量相对较多，因其使用时间较长或者可能被误用/滥用。

2、对乙酰氨基酚与肝损害

在很多国家，如加拿大、美国、英国和澳大利亚，对乙酰氨基酚是引发包括急性肝衰竭在内的全部严重肝损害事件的主要诱因。报告指出，加拿大每年发生的250多例对乙酰氨基酚相关严重肝损害病例中，一半以上与非故意过量有关。这意味着非故意过量造成的严重肝损害可能比故意过量造成的严重肝损害更为普遍。多数病例涉及对乙酰氨基酚单方产品或含麻醉剂的复方产品。

另外，加拿大药物警戒委员会收到的对乙酰氨基酚相关肝损害报告的病例中，1/5病例所提及的剂量处于推荐剂量范围内（即低于4g/天，相当于8片加强型对乙酰氨基酚500mg片剂）。许多病例中，患者存在着可识别的对乙酰氨基酚肝损害风险因素，例如酗酒或病毒性肝脏疾病。

四、结论

虽然对乙酰氨基酚是一种安全有效的药物，但若不遵医嘱使用（例如超过推荐剂量或推荐疗程），依然存在着严重肝损害风险。让人们意识到某些药品中存在对乙酰氨基酚并且不按照产品标签使用时对乙酰氨基酚可导致肝损害风险，有助于减少可造成严重肝损害的非故意过量事件。

2014年《对乙酰氨基酚报告》为减少对乙酰氨基酚相关肝损害，特别是非故意过量肝损害，提出了多种参考建议。这些建议包括限制消费者一次可以购买的对乙酰氨基酚总量；降低最大推荐日剂量；降低某些产品中的对乙酰氨基酚含量；减少每份包装中的单位数量；重新评估对乙酰氨基酚和麻醉剂复方产品的作用。此外还专门推荐了加强儿童安全用药的具体措施，例如要求所有儿童液体药品配备准确的给药装置。

五、完成《对乙酰氨基酚报告》后加拿大卫生部采取的行动

2014年7月，加拿大卫生部就《对乙酰氨基酚报告》和建议的风险最小化方案，与包括患者安全组、药剂师、零售药房和行业协会在内的各方利益相关者举行了讨论。此次讨论的成果是，加拿大卫生部和利益相关者代表组成一个指导委员会，共同开发和实施促进对乙酰氨基酚安全使用的教育模式。此次协作促成了关键性教育资讯的开发，于2015年夏季开始，利益相关者将通过各种传播渠道与公众分享这些教育资讯。加拿大卫生部还将使用社交媒体来传播这些关键性讯息，Healthy Canadians Web（健康加拿大人）网站上已经发布了一个网页，告知公众安全使用对乙酰氨基酚。另外，加拿大卫生部发布了一个Next链接，引导读者前往另一个信息更新网页，帮助教育和提醒加拿大人安全使用对乙酰氨基酚。

2014年10月，加拿大卫生部设立了一个内部小组，评估其余方案中哪个最具有可行性，该小组还将针对这些方案征求外部意见。加拿大卫生部对健康系统、政策、监管、国际观点进行了考察，以确定风险最小化方案的可行性。讨论过程中，《对乙酰氨基酚报告》完成后出现的新信息，连同其他国际监管机构所采取的行动（主要为美国FDA），均被纳入了考虑范围。为了反映出这些进展，《对乙酰氨基酚标签标准》在进行修订，以协助教育消费者使用对乙酰氨基酚可能带来的风险。

六、后续步骤

加拿大卫生部正在与其利益相关者合作，对《对乙酰氨基酚报告》中提出的其余风险最小化方案的可行性和预期有效性进行深入分析。正在考虑减少所有含对乙酰氨基酚产品口服和直肠给药剂型的最大推荐日剂量，并减少某些产品的单位剂量。正在考虑改进产品说明书和包装，包括所有出售的儿童液体产品需配备准确的给药辅助装置的要求。《对乙酰氨基酚标签标准》一旦更新，将于2015年夏天在网站上发布，征求利益相关者意见后定稿。

深入分析结束后，计划于2015年秋天与利益相关者进行技术讨论，考虑内部小组所建议的风险最小化方案。此外，加拿大卫生部将继续与利益相关者合作，进一步开发对乙酰氨基酚教育模式。